國內(nèi)藥品注冊溝通交流制度介紹與思考
作者：147小編 更新時間：2024-10-31 點擊數(shù)：
作者｜李培（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）來源｜中國藥事 2021.12整理排版｜藥研
一、概述
自2015年國務(wù)院發(fā)布了《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)[2015]44號）以來，國務(wù)院及相關(guān)機構(gòu)陸續(xù)發(fā)布藥品審評審批制度改革的系列文件，鼓勵建立完善溝通交流等藥品審評審批機制。隨著藥品審評制度改革深入推進(jìn)，溝通交流制度已經(jīng)納入藥品注冊管理的基本制度[1]，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）逐步形成“規(guī)范指導(dǎo)在前、溝通交流在中、審評決策在后”的審評管理模式[2]，有效促進(jìn)創(chuàng)新藥的研究和開發(fā)。藥品注冊申請中溝通交流在降低和規(guī)避藥物研發(fā)風(fēng)險、提高藥品研發(fā)注冊工作的科學(xué)性和有效性方面發(fā)揮著重要作用。申請人應(yīng)系統(tǒng)了解與溝通交流相關(guān)的政策法規(guī)、技術(shù)要求、工作規(guī)范等，充分利用相應(yīng)渠道，依法依規(guī)、規(guī)范嚴(yán)謹(jǐn)?shù)剡M(jìn)行溝通交流。二、溝通交流制度的演變
2.1 早期溝通交流審評機構(gòu)歷來注重對外溝通交流，早期藥審中心主要的溝通交流形式有審評咨詢會議、溝通交流會議、開放日、周三咨詢?nèi)铡⑿畔⒎答仭⒅魅梧]箱等[3]。為落實《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）有關(guān)特殊審批法規(guī)要求，原國家食品藥品監(jiān)督管理局于2009年1月9日正式頒布并實施《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》[4]（國食藥監(jiān)注[2009]17號），對于符合特殊審批條件的注冊申請，實行“早期介入、優(yōu)先審評、多渠道溝通交流、動態(tài)補充資料”；已獲準(zhǔn)實行特殊審批的注冊申請，藥審中心應(yīng)建立與申請人溝通交流的工作機制，共同討論相關(guān)技術(shù)問題。同時規(guī)定了相應(yīng)流程、具體要求等。同年，藥審中心發(fā)布《特殊審批品種溝通交流工作機制實施細(xì)則》[5]，細(xì)化了對特殊審批品種溝通交流提出程序、資料準(zhǔn)備、溝通時限、會議紀(jì)要等要求。2012年，藥審中心制定《藥品審評中心與注冊申請人溝通交流質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》[6]，明確了溝通交流的分類、組織程序和要求等。同年，發(fā)布《藥品審評中心與注冊申請人溝通會議管理規(guī)范（試行）》[7]，對藥審中心與申請人的溝通會議進(jìn)行定義，明確召開溝通會議的適用情形、會議程序和要求等。2013年，《國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于深化藥品審評審批改革進(jìn)一步鼓勵藥物創(chuàng)新的意見》[8]（國食藥監(jiān)注[2013]37號）指出，建立網(wǎng)絡(luò)電子溝通平臺，提高注冊申請人與技術(shù)審評部門的溝通效率；建立預(yù)約式交流機制，確保新藥研發(fā)機構(gòu)與技術(shù)審評部門及時溝通，溝通成果書面記錄，并用于指導(dǎo)后續(xù)研究和審評工作；加大審批環(huán)節(jié)的信息公開和溝通力度。2.2 深化改革后溝通交流2015年以來，國務(wù)院發(fā)布了藥品審評審批制度改革的系列文件，鼓勵建立完善溝通交流等藥品審評審批機制。2015年11月11日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于藥品注冊審評審批若干政策的公告》[9]（2015年第230號）指出，加強臨床試驗申請前及過程中審評人員與申請人的溝通交流，及時解決注冊申請和臨床試驗過程中的問題。藥審中心與申請人當(dāng)面溝通，應(yīng)當(dāng)場形成會議紀(jì)要列明議定事項。2016年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法（試行）》[10]（2016年第94號）。2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[11]指出，建立完善注冊申請人與審評機構(gòu)的溝通交流機制；完善審評機構(gòu)與注冊申請人會議溝通制度；受理藥物臨床試驗申請前，審評機構(gòu)應(yīng)與注冊申請人進(jìn)行會議溝通。為落實上述要求，2018年，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》[12]（2018年第50號）和《關(guān)于發(fā)布藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法的公告》[13]（2018年第74號）。2019年施行的《中華人民共和國藥品管理法》 [14]第二十七條指出，“國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)完善藥品審評審批工作制度，加強能力建設(shè)，建立健全溝通交流、專家咨詢等機制，優(yōu)化審評審批流程，提高審評審批效率”。2020年《藥品注冊管理辦法》[15]將溝通交流制度納入藥品注冊管理的基本制度，進(jìn)一步對藥品注冊過程中的溝通交流提出了新的定位和要求，并規(guī)定溝通交流的程序、要求和時限，由藥審中心等專業(yè)技術(shù)機構(gòu)依照職能分別制定。為落實上述法規(guī)規(guī)定，2020年藥審中心發(fā)布《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》[16]（2020年第48號）等系列文件、指導(dǎo)原則、規(guī)章制度等。近日，《國務(wù)院辦公廳關(guān)于全面加強藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實施意見》[17]（國辦發(fā)[2021]16號）指出，優(yōu)化溝通交流方式和渠道，增加創(chuàng)新藥品醫(yī)療器械會議溝通頻次，強化對申請人的技術(shù)指導(dǎo)和服務(wù)。該實施意見對溝通交流機制建設(shè)提出了新要求。三、目前溝通交流分類及要求
目前，藥審中心建立了雙向多形式溝通交流渠道，基本覆蓋了藥品研發(fā)及注冊申請的各階段。溝通交流方式主要包括由申請人提出的溝通交流會議申請、一般性技術(shù)問題咨詢、電話咨詢、傳真件咨詢等；由藥審中心發(fā)起的主動溝通交流、問詢式溝通交流等。3.1 溝通交流會議溝通交流會議主要就現(xiàn)行藥物研發(fā)與評價指南不能涵蓋的關(guān)鍵技術(shù)等問題進(jìn)行溝通交流。溝通交流會議分為Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類會議，就關(guān)鍵階段重大問題進(jìn)行溝通交流。Ⅰ類會議主要為解決藥物臨床試驗過程中遇到的重大安全性問題和突破性治療藥物研發(fā)過程中的重大技術(shù)問題而召開的會議。Ⅱ類會議，指為藥物在研發(fā)關(guān)鍵階段而召開的會議，主要包括新藥臨床試驗申請前會議、藥物Ⅱ期臨床試驗結(jié)束/Ⅲ期臨床試驗啟動前會議、新藥上市許可申請前會議、風(fēng)險評估和控制會議、其他規(guī)定的Ⅱ類會議情形。Ⅲ類會議指除Ⅰ類和Ⅱ類會議之外的其他會議[16]。為便于藥品注冊申請人統(tǒng)一不同情形下的溝通交流要求，2020年頒布的《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》[16]將《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》[12]（2018年第50號）、《突破性治療藥物審評工作程序（試行）》[18]、《藥品附條件批準(zhǔn)上市申請審評審批工作程（試行）》[18]等文件中關(guān)于溝通交流的有關(guān)要求行了梳理匯總，明確了相關(guān)要求。3.2 一般性技術(shù)問題咨詢一般性技術(shù)問題的咨詢，不對藥物研發(fā)與技術(shù)審評過程中關(guān)鍵性技術(shù)問題進(jìn)行討論。申請人需要對一般性技術(shù)問題進(jìn)行核實或咨詢時，可以通過“申請人之窗”一般性技術(shù)問題咨詢平臺、電話、傳真、郵件等形式與項目管理人員進(jìn)行溝通交流[16]。2017年，藥審中心發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步加強藥品審評技術(shù)咨詢服務(wù)工作的公告》[19]，進(jìn)一步加強藥品技術(shù)審評咨詢工作，優(yōu)化了技術(shù)咨詢程序。同年，《關(guān)于發(fā)布常見一般性技術(shù)問題解答的通知》[20]中整理了常見一般性技術(shù)問題發(fā)布在藥審中心網(wǎng)站首頁“熱點欄目”中 “常見一般性技術(shù)問題解答”，定期更新常見一般性技術(shù)問題解答。2018年8月發(fā)布的《關(guān)于進(jìn)一步做好一般性技術(shù)問題溝通的通知》[21]將咨詢進(jìn)一步區(qū)分為技術(shù)性和非技術(shù)性問題咨詢，對于非技術(shù)性問題加快處理，縮短處理時限至10個工作日。同年藥審中心發(fā)布了《藥品注冊審評一般性技術(shù)問題詢管理規(guī)范》[22]，明確了一般性技術(shù)問題咨詢的定義、工作流程和要求，規(guī)定一般性技術(shù)問題咨詢應(yīng)在15個工作日內(nèi)反饋申請人。為進(jìn)一步鼓勵創(chuàng)新，提高服務(wù)質(zhì)量，切實便利區(qū)域內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)，2021年4月發(fā)布的《國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評檢查長三角分中心、大灣區(qū)分中心關(guān)于啟動一般性技術(shù)問題解答工作的通知》[23]指出，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評檢查長三角分中心、國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評檢查大灣區(qū)分中心正式啟動一般性技術(shù)問題解答工作。3.3 其他2019年，藥審中心發(fā)布《關(guān)于做好技術(shù)咨詢提高服務(wù)質(zhì)量的通知》[24]，為進(jìn)一步向申請人提供方便快捷的咨詢服務(wù)、有效加強與申請人間溝通交流，設(shè)立便民查詢臺、面對面咨詢窗口、建立書面發(fā)補溝通交流通道。2020年發(fā)布的《藥品審評中心補充資料工作程序（試行）》[25]規(guī)定：“藥審中心通過發(fā)補前的專業(yè)審評問詢和發(fā)補后的補充資料問詢程序，請申請人進(jìn)行解釋說明或提供相關(guān)證明性材料，主動與申請人進(jìn)行溝通交流，提高補充資料的質(zhì)量和效率”。若審評過程中，申請人收到問詢式溝通交流、發(fā)補通知后，認(rèn)為存在技術(shù)分歧的，以及對綜合評估結(jié)果仍有異議的，可提出溝通交流申請。專家咨詢會議、專家公開論證會[26-27]為解決審評決策中的重要爭議問題、技術(shù)問題、疑難問題等組織的交流會議, 由審評人員、申請人、審評專家三方參與。其他會議如2018年仿制藥一致性評價溝通交流討論會，針對一致性評價相關(guān)工作進(jìn)展等問題進(jìn)行了溝通交流[28]。四、溝通交流情況
2015年藥品審評審批制度深化改革以來，藥審中心接收和辦理溝通交流會議申請的數(shù)量增長顯著。在網(wǎng)絡(luò)平臺接收一般性技術(shù)問題咨詢數(shù)量穩(wěn)步增長，接收電話咨詢超過上萬次，郵件咨詢數(shù)千件，同時也面向社會提供現(xiàn)場咨詢服務(wù)。具體見表1[29-33]。
五、存在的常見問題
5.1 溝通交流會議韓玲等[34]分析了現(xiàn)有中藥新藥溝通交流會存在的問題：1）存在有需求卻不溝通的情況。有些申請人因擔(dān)心溝通交流等待時間較長，而不提交溝通申請直接申報臨床或上市申請。2）無效溝通或低效溝通。提出的問題不聚焦，未針對品種特點思考和研究；提交的資料不全，也是影響溝通效率的重要因素；另外，還有提交資料內(nèi)容不一致、臨時提出新問題等。3）反復(fù)溝通。已經(jīng)達(dá)成共識或者書面意見情況下，仍重復(fù)提出類似的問題。楊建紅等[35]分析了創(chuàng)新藥物溝通交流的主要問題：1）提出與研發(fā)決策相關(guān)的關(guān)鍵問題的申請較少；2）溝通交流不是基于問題討論而是要求給出答案；3）與創(chuàng)新研發(fā)策略相適宜的研發(fā)團隊尚待進(jìn)一步培育等。5.2 一般性技術(shù)問題的咨詢1）重復(fù)咨詢。藥審中心定期整理更新常見一般性技術(shù)問題并對外發(fā)布在藥審中心網(wǎng)站首頁“熱點欄目”中的“常見一般性技術(shù)問題解答”，申請人可在此便捷解決常見的問題，避免重復(fù)咨詢。2） 咨詢的問題為法規(guī)、申報資料要求、技術(shù)要求/指導(dǎo)原則已明確的內(nèi)容。5.3 其他咨詢1）根據(jù)《藥品審評中心補充資料工作程序（試行）》[25]，藥審中心通過發(fā)補前的專業(yè)審評問詢和發(fā)補后的補充資料問詢程序，請申請人進(jìn)行解釋說明或提供相關(guān)證明性材料。但在審評過程中，申請人收到上述補充資料的通知后，會出現(xiàn)未能及時回復(fù)或提交證明性資料、提交資料不全、未按照要求提交相應(yīng)資料等，導(dǎo)致溝通不暢，未能及時解決問題和提高補充資料的質(zhì)量和效率。2）電話咨詢、郵件咨詢、現(xiàn)場咨詢等也會存在重復(fù)咨詢、咨詢問題為法規(guī)等已明確內(nèi)容等情況。六、技術(shù)要求
為鼓勵創(chuàng)新、幫助申請人、提高溝通交流質(zhì)量和效率，藥審中心于2020年11月發(fā)布了《中藥新藥研究過程中溝通交流會的藥學(xué)資料要求（試行）》[36]，重點針對研究過程中的關(guān)鍵節(jié)點，以問題為導(dǎo)向，對中藥新藥溝通交流會的藥學(xué)資料提出了相應(yīng)要求；2020年12月，發(fā)布了《單臂試驗支持注冊的抗腫瘤創(chuàng)新藥進(jìn)入關(guān)鍵試驗前臨床方面溝通交流技術(shù)指導(dǎo)原則》[37] 、《單臂試驗支持注冊的抗腫瘤創(chuàng)新藥申請上市前臨床方面溝通交流技術(shù)指導(dǎo)原則》[38]，指導(dǎo)單臂試驗支持注冊的抗腫瘤創(chuàng)新藥，與藥審中心進(jìn)行進(jìn)入關(guān)鍵試驗前、申請上市前臨床方面資料準(zhǔn)備、溝通交流會議討論的核心問題、會后要求等。2020年11月發(fā)布的《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請藥學(xué)共性問題相關(guān)技術(shù)要求》[39]對創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請藥學(xué)共性問題進(jìn)行總結(jié)，為申請人提供有效參考，同時建議申請人，如果新藥研制過程中存在與上述安全性內(nèi)容相關(guān)的問題或者疑問，可充分利用pre-IND溝通交流平臺，提前與監(jiān)管機構(gòu)進(jìn)行針對性的溝通交流。七、經(jīng)驗與啟示
溝通交流制度建設(shè)需要監(jiān)管機構(gòu)和研發(fā)者共同努力，促進(jìn)新藥研發(fā)，提高審評審批效率，促進(jìn)行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，保證公共用藥安全、有效、可及。7.1 完善審評制度與評價體系隨著藥品審評制度改革的不斷深入，應(yīng)進(jìn)一步推進(jìn)“規(guī)范指導(dǎo)在前、溝通交流在中、審評決策在后”的審評管理模式，持續(xù)加強法規(guī)、部門規(guī)章和技術(shù)指導(dǎo)文件體系建設(shè)，進(jìn)一步明確技術(shù)要求。做好“規(guī)范指導(dǎo)”在前，提升技術(shù)指導(dǎo)原則體系的全面性和系統(tǒng)性，以減少不必要的溝通，為支持行業(yè)發(fā)展、鼓勵創(chuàng)新提供引導(dǎo)。7.2 完善溝通交流制度良好的溝通交流是提高審評審批質(zhì)量和效率的基礎(chǔ)。監(jiān)管機構(gòu)應(yīng)繼續(xù)深入落實中辦、國辦《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字[2017]42號）和《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)[2015]44號）精神，根據(jù)《藥品管理法》《國務(wù)院辦公廳關(guān)于全面加強藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實施意見》等相關(guān)要求，進(jìn)一步完善溝通交流機制，豐富溝通渠道，優(yōu)化溝通交流程序，縮短溝通交流反饋時限，提高技術(shù)審評能力，進(jìn)一步提高溝通交流的質(zhì)量和效率，為申請人提供高效服務(wù)。7.3 充分利用溝通交流渠道做好審評服務(wù)，提高服務(wù)質(zhì)量，監(jiān)管機構(gòu)應(yīng)充分利用溝通交流渠道，促進(jìn)新藥研發(fā)，如藥審中心通過發(fā)補前的專業(yè)審評問詢和發(fā)補后的補充資料問詢程序，主動與申請人進(jìn)行溝通交流，提高補充資料的質(zhì)量和效率。7.4 合理選擇溝通方式研發(fā)機構(gòu)與監(jiān)管部門的溝通交流非常重要，是監(jiān)管機構(gòu)促進(jìn)創(chuàng)新研發(fā)的重要措施，對于企業(yè)化解研發(fā)風(fēng)險具有重要作用。現(xiàn)階段藥審中心逐漸建立了較為成熟的雙向多形式溝通交流渠道，如溝通交流會議、一般性技術(shù)問題咨詢、電話咨詢、傳真郵件咨詢、問詢式溝通交流等。申請人應(yīng)根據(jù)研發(fā)具體情況和研發(fā)階段，選擇有效的溝通方式。7.5 關(guān)注相關(guān)政策法規(guī)、指導(dǎo)原則等申請人應(yīng)充分落實主體責(zé)任，充分了解相關(guān)政策法規(guī)、申報資料要求、技術(shù)要求/指導(dǎo)原則的內(nèi)容，應(yīng)根據(jù)藥物情況，針對研發(fā)中遇到的問題，充分思考和研究，避免重復(fù)、低效咨詢和會議申請。對于新藥研發(fā)過程中關(guān)鍵階段遇到的重大問題，申請人應(yīng)充分重視溝通交流會議機會，明確會議目的，聚焦關(guān)鍵問題，圍繞問題提供相關(guān)的背景信息、詳實的研究資料（和/或文獻(xiàn)資料）及初步解決方案等，做好充足的會議準(zhǔn)備，通過雙方有準(zhǔn)備且充分的討論交流，為后續(xù)研發(fā)提供有效的指導(dǎo)，同時應(yīng)重視會后會議紀(jì)要的撰寫工作。
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